Studiedesign (i studier som använder statistik)

(antal aktiva besökare uppdateras automatiskt var 4:e minut)

Om du vill informera om att denna webbsida finns...

• LinkedIn
• X
• WhatsApp
• Reddit
• Facebook

Börja tidigt att tänka på studiedesign långt innan du lämnar in en ansökan till etikkommittén. Denna webbsida ger dig en överblick över de vanligaste studiedesignen som används inom empirisk-atomistisk ansats (studier som använder statistik). Motsvarande information för empirisk-holistisk ansats (som inte använder statistik) presenteras på: introduktion till kvalitativa metoder. Att läsa den här sidan ger dig ett fågelperspektiv på de olika alternativen och deras för- och nackdelar. Efter att ha läst denna webbsida kommer du kunna förstå de vanligaste begreppen som används när du beskriver en studiedesign och du bör kunna använda rätt etikett för designen av din egen studie. (Pilotstudier är ett separat ämne och behandlas på sidan Pilotstudier (“feasibility studies”).

Du förstår denna webbsida bäst om du först har läst sidan Vad är forskning.

Översikt över studiedesign

Observationsstudier eller experimentella studier

Studier är uppdelade i observationella och experimentella. Skillnaden är att det i observationsstudier inte finns något försök att aktivt manipulera med verkligheten. Effekterna av olika insatser kan kort uppskattas i observationsstudier som samlar observationer om tidigare insatser utanför projektet. Dessa observationsstudier är ofta retrospektiva granskningar av befintliga datamängder exempelvis patientjournaler eller olika dataregister. Så snart vi aktivt introducerar någon form av manipulering av verkligheten, som kallas intervention, har vi en experimentell studiedesign.

N-Faktor design av experimentella studier

For experimentella studier talar vi ofta om:

• Noll faktor design (Zero factor design): Inga variabler används för fördelning av observationer till olika grupper. Detta innebär att en enskild grupp jämförs antingen med ett fixt fördefinierat värde eller så görs en före-efter jämförelse i en enda grupp.
• Enfaktor design (One factor design): Det betraktas som en enfaktordesign om en variabel används för att fördela observationer till separata grupper. Ett vanligt exempel är om två eller flera oberoende grupper jämförs. Enfaktordesign är den vanligaste designen i gruppjämförelser. Seferiadis studie om grundläggande kroppsmedvetenhetsterapi till patienter med kroniska whiplashassocierade störningar är ett exempel på enfaktordesign med två grupper .
• Tvåfaktordesign (two factor design): Om två faktorer (exempelvis typ av behandling och tidpunkt) används för allokering till olika grupper är det tvåfaktordesign. Om varje faktor hade två kategorier skulle vi få en tvåfaktordesign med fyra separata grupper. Det skulle fortfarande vara en tvåfaktorsdesign om varje faktor hade tre kategorier men då skulle vi ha nio grupper (vilket är mer komplicerat). Rosenfelds studie om hantering av patienter som utsätts för ett whiplashtrauma är ett exempel på en tvåfaktordesign med fyra grupper .
• N-faktor design (N-factor design): N-faktor design betyder vilken faktor som helst, 0, 1, 2 (som nämnts ovan) eller mer. Därför kan du i teorin använda en design som är en tre, fyra, fem, etc. faktordesign. Studier som använder många faktorer / variabler för grupptillhörighet är sällsynta och mycket komplicerade att implementera i verkligheten.

Fågelperspektivet

1. Observationsstudier = Icke experimentella studier
   1. Prospektiva studier (observationer saknas och behöver samlas in – data samlas ofta in på individuell nivå)
      1. Longitudinella prospektiva studier = Kohortstudier (Cohort studies) (En eller flera grupper följs för att se vad som händer. Ett exempel kan vara att följa en grupp icke-rökare och jämföra risken för lungcancer med en grupp rökare)
      2. Prospektiva tvärsnittsstudier (Prospective cross-sectional studies) (samma observation görs bara en gång för varje individ)
   2. Retrospektiva studier (observationer på en individuell nivå finns redan i databaser, patientjournaler, etc. Observationerna behöver bara extraheras och sammanställas)
      1. Longitudinella studier
         1. Fall-kontroll studier (Case-control studies) (Rökare och icke-rökare följs i en kohortstudie för att se om det senare finns en skillnad i risken för lungcancer. I en fall-kontrollstudie är det tvärtom. Andelen rökare jämförs mellan patienter med diagnostiserad lungcancer och en grupp friska individer. Medan kohortstudien utgår från exponeringen så utgår fall-kontrollstudien från sjukdomen.)
         2. Historisk kohortstudie (Historic cohort studies) (Du har en databas eller ett register som gör att du kan identifiera personer som tidigare var rökare och icke-rökare. Du jämför detta med andra befintliga data för att se om det finns en skillnad i risken för lungcancer. Därför liknar en historisk kohortstudie en kohortstudie med skillnaden att all data redan finns någonstans i en historisk kohortstudie.)
      2. Retrospektiv tvärsnittsstudie (Retrospective cross-sectional studies) (samma observation görs bara en gång för varje individ)
   3. Ekologiska studier (Ecological studies) (data på individnivå finns inte, bara aggregerade data för stora grupper av individer)
      1. Geografisk ekologisk studie (Geographical ecological studies) (jämför hälsotillstånd och/eller exponering mellan olika geografiska områden)
      2. Longitudinell ekologisk studie (Longitudinal ecological studies) (studerar förändringar över tid i hälsa och/eller andra faktorer i en och samma population)
      3. Migrationsstudier (Migration studies) (jämför hälsotillstånd och/eller exponering mellan olika populationer som har eller har inte flyttat)
2. Experimentella studier (är alltid prospektiva och longitudinella – observationer finns i regel för enskilda individer)
   1. Avbruten tidsserie (Alla individer / grupper får interventionen) = nollfaktordesign = interrupted times-series = zero factor design
      1. Enkel baselinedesign = Single Case Research Experimental Design – SCRED (En inledande baslinjeperiod, betecknad period A, följs av en period med intervention kallad period B. Detta kan upprepas en eller flera gånger.)
         1. AB design
         2. ABA design
         3. ABAB design
      2. Multipel baslinjedesign = Multiple baseline design (interventionen introduceras hos flera individer eller grupper med viss tidsfördröjning mellan individerna / grupperna. Ibland används randomisering för att styra tidsordningen) .
         1. Multipel baslinjedesign mellan individer/grupper = Multiple baseline design across cases = Stepped wedge design = Stepped wedge cluster randomised trial (Det är en design där man har flera baslinjer och sätter in interventionen vid olika tidpunkter) .
         2. Multipel baslinjedesign inom individer/grupper = Multiple baseline design within a case (två eller flera fenomen mäts och interventioner för dessa fenomen introduceras vid olika tidpunkter inom en individ eller grupp av individer.) 
   2. Kontrollerad prövning = Controlled Trial (Gruppjämförelse utan randomisering)
      1. Enfaktordesign = One factor design (endast en variabel styr grupptillhörighet)
         1. Omatchade grupper = Unmatched groups (vanligast är att man har två grupper men kan kan ha fler)
         2. Matchade par = Matched pairs design
         3. Överkorsningsdesign = Cross-over design
      2. N-faktor design (just här avser det att två eller fler variabler styr grupptillhörighet)
         1. Omatchad N-faktor design
         2. Matchad N-faktor design = Blockförsök = Blockdesign = Block trial
         3. Latinsk kvadrat = Latin square (överkorsningsdesign föt en N-faktor design)
   3. Randomiserad kontrollerad prövning = Randomized Controlled Trial – RCT (Gruppjämförelse där randomisering sköter grupptillhörighet)
      1. Enfaktordesign = One factor design (endast en variabel styr grupptillhörighet)
         1. Omatchade grupper = Unmatched groups (vanligast är att man har två grupper men kan kan ha fler)
         2. Matchade par = Matched pairs design
         3. Överkorsningsdesign = Cross-over design
      2. N-faktor design (just här avser det att två eller fler variabler styr grupptillhörighet)
         1. Omatchad N-faktor design
         2. Matchad N-faktor design = Blockförsök = Blockdesign = Block trial
         3. Latinsk kvadrat = Latin square (överkorsningsdesign föt en N-faktor design)

En individ observeras endast en gång i en tvärsnittsstudie, i motsats till longitudinella studier där samma individ observeras (mäts) mer än en gång med ett kort eller långt tidsintervall emellan.

En icke-randomiserad kontrollerad klinisk prövning som genomförs prospektivt bör benämnas kontrollerad klinisk prövning (CCT). Om den genomförs retrospektivt vore det logiskt att benämna den en historisk kohortstudie.

Mer om de vanligaste typerna

Observationsstudier

Det görs inga försök att påverka verkligheten i observationsstudier (ingen intervention). Det finns olika typer av studiedesign inom observationsstudier (se kort översikt ovan).

Fallstudier (Case studies / case series)

En eller ett fåtal patienter beskrivs utan att använda någon analytisk statistik. Detta är en observationsstudie som oftast är retrospektiv till sin natur.

Kohortstudier (Cohort studies)

Att följa en grupp individer under en tidsperiod (ofta en lång period) för att se hur sjukdom utvecklas kallas en kohortstudie. Det är vanligt att följa flera olika grupper (kallade kohorter) för att se om det finns någon skillnad mellan de olika grupperna. Till exempel rökare jämfört med icke-rökare.

Fall-kontrollstudier (Case-Control studies)

I fall-kontrollstudier jämförs en grupp individer med en viss sjukdom, såsom lungcancer, och deras exponering för något, såsom rökning, med en kontrollgrupp som inte har sjukdomen . Fall-kontrollstudier kan vara matchade eller omatchade. En kohortstudie ger vanligtvis mer tillförlitliga slutsatser än en fall-kontrollstudie.

Historiska kohortstudier (Historic cohort studies)

Den historiska kohortstudien liknar fall-kontrollstudien, men skillnaden är att den baseras på en grupp individer med en viss egenskap, såsom att vara rökare, och man följer dem för att se vad som hände med dem. Hur stor andel av dem utvecklar lungcancer?

Fall-kontrollstudier utgår från en grupp individer med en viss sjukdom (eller annat utfall) och vi letar efter ett samband med olika exponeringar. En historisk kohortstudie gör tvärtom och utgår från individer som exponerats för en riskfaktor. Det vanligaste scenariot där den historiska kohortdesignen används är vid retrospektiv journalgranskning. Denna design har några fallgropar, varav den farligaste förmodligen är Simpsons statistiska paradox .

Ekologiska studier (Ecological studies)

I vissa situationer finns det inga data på individnivå, utan endast aggregerade data för stora grupper, såsom prevalens, incidens etc . Dessa data är ofta redan sammanställda och publicerade. Därför är det oftast relativt enkelt och billigt att få tillgång till data.

Data analyseras vanligtvis med hjälp av regressionstekniker för att justera för förväxlingsfaktorer, helst med hjälp av flernivåanalys . Trots detta har ekologiska studier potentiella problem som är unika för just ekologiska studier, vilket kallas för det ekologiska felslutet (ecological fallacy) .

Experimentella studier

Experimentella studier är alltid prospektiva och longitudinella. I de flesta experimentella studier (även i SCRED) är individer i en mening sina egna kontroller, det vill säga statistiken beräknas oftast på individens förändring i en utfallsvariabel snarare än på mätningar vid sista uppföljningen. Vi benämner inte detta som en matchad par-design.

Den vanligaste varianten av experimentell studie är enfaktorsdesignen som använder randomisering mellan en studiegrupp och en kontrollgrupp. Patienter randomiseras till en av två grupper i detta scenario. Ju fler patienter som inkluderas, desto mindre slumpmässig variation (och desto större precision i statistiken).

Matchad par-design är ofta lite bättre än en omatchad studie men till priset av mycket mer komplicerad administration. Matchad par-design kan vara lämplig om alla individer rekryteras samtidigt, istället för att inkluderas konsekutivt (löpande) i studien en efter en, då matchad par-design är mindre lämplig.

Vi talar om studier som använder nollfaktordesign, enfaktorsdesign eller n-faktorsdesign. Detta relaterar till antalet variabler som används för att bestämma grupptillhörighet. En nollfaktordesign har ingen variabel för grupptillhörighet eftersom alla deltagare tillhör den enda gruppen. Den vanliga situationen där deltagare randomiseras till en av två behandlingsgrupper är en enfaktorsdesign.

Låt oss ta ett exempel. Vi syftar till att utvärdera en fysioterapi-intervention för patienter (interventionsgrupp = IG) som nyligen utsatts för ett whiplash-trauma jämfört med en kontrollgrupp (CG) . Låt oss anta att vi också vill utvärdera om det spelar roll om patienten får behandlingen tidigt eller med viss fördröjning. Detta skulle ge fyra olika grupper; grupp 1 (IG tidig), grupp 2 (CG tidig), grupp 3 (IG sen) och grupp 4 (CG sen). Vi skulle kunna skapa en enda variabel och för varje patient ange grupptillhörighet 1–4. Att göra så skulle innebära att data analyseras som en enfaktorsdesign även om vi har fyra separata behandlingsgrupper. Det andra alternativet skulle vara att skapa en variabel för behandling (IG eller CG) och en variabel för tidpunkt (tidig eller sen). Genom att göra det senare kan vi analysera data med hjälp av en tvåfaktorsdesign. Det finns några betydande fördelar med att använda en tvåfaktorsdesign snarare än en enfaktorsdesign i detta fall:

• En tvåfaktorsdesign möjliggör skattning av interaktionen mellan intervention och tidpunkt. Är kombinationen av aktiv intervention (IG) och tidig start som om 1+1=2, eller kan det vara som 1+1=5, eller att 1+1=0, eller kanske till och med att 1+1=-3 (det sistnämnda tyder på en negativ effekt av att kombinera tidig start med aktiv intervention)? Interaktionseffekten är obefintlig eller liten i de flesta studier, men det är viktigt att ta reda på om den inte är det. Att bortse från interaktionseffekter kan i vissa studier lura dig att dra helt felaktiga slutsatser.
• En tvåfaktorsdesign utnyttjar data bättre och skulle ge ett mer tillförlitligt svar på frågan om typ av intervention eller tidpunkt har betydelse. Dina möjligheter att upptäcka skillnader mellan grupper ökar jämfört med om du bara gjorde subgruppsanalyser för att undersöka effekten av intervention och tidpunkt separat.

Jag antar att du nu inser att antalet variabler som används för gruppindelning avgör N i N-faktorsdesign. En en- eller tvåfaktorsdesign är inte särskilt komplicerad, men allt utöver en tvåfaktorsdesign kräver vanligtvis samarbete med statistiker och annan personal med tidigare erfarenhet av N-faktorsdesign.

Single baseline design (Single Case Research Experimental Design – SCRED)

Single Case Research Experimental Design (SCRED) kallas även Single Subject Design eller Single-case experimental design (SCRED). I SCRED får alla individer samma intervention. SCRED är inte en överkorsningsstudie (crossover) där olika behandlingsalternativ jämförs.

SCRED är användbart i interventionsstudier där det är mycket svårt att rekrytera tillräckligt antal patienter för en randomiserad kontrollerad prövning, till exempel vid studier av sällsynta sjukdomar. En randomiserad kontrollerad prövning är alltid ett mycket bättre alternativ om det finns tillräckligt med deltagare. SCRED bör inte användas enbart för att man saknar resurser att genomföra en ordentlig randomiserad kontrollerad prövning.

En vanlig orsak till systematiska fel i SCRED är om utfallsvariabeln inte är stabil över tid, såsom vid sjukdomar med betydande spontanläkning eller hos barn som till sin natur alltid förändras (utvecklas). Därför är SCRED särskilt olämpligt för barn och när man vill studera en sjukdom som inte är stabil över en rimlig tidsperiod.

SCRED kan utformas som AB-, ABA- och ABAB-design . Där A avser en period utan intervention och B en period med intervention. Ju fler perioder/cykler som visar en förändring enbart under B-perioderna, desto mer sannolikt är det att denna förändring faktiskt orsakades av interventionen. En intervention med bestående effekt får till följd att en försämring inte ses i en A-period som följer på en B-period. Om du ser en fortsatt förbättring i en A-period som följer på en B-period, antyder det att förbättringen är en del av ett spontant tillfrisknande snarare än orsakad av interventionen

Det finns två traditioner vid utvärdering av resultaten från en SCRED. Den ena innebär att man skapar ett diagram med en linje för varje individ . På y-axeln finns variabeln av intresse och på x-axeln tiden. Man tittar sedan på linjerna och avgör om trenden tyder på förbättring, försämring eller ingen förändring under B-perioderna. En mer exakt metod är att beräkna den individuella förändringen mellan de olika perioderna och sedan med lämpliga statistiska tester avgöra om förändringen under B-perioderna är statistiskt signifikant. Den senare metoden anses säkrare än enbart visuell inspektion av ett diagram. Du bör göra en förhandsberäkning av stickprovsstorlek om du bestämmer dig för att utvärdera effekten med statistiska tester. Det är viktigt att rapportera dessa studier korrekt, helst genom att följa SCRIBE

Kliniska prövningar (Clinical trials)

Ordet ‘klinisk’ syftar på ett fokus på hälsoutfall. Därför är en klinisk prövning (clinical trial) en planerad klinisk studie av säkerhet, effekt och optimalt doseringsschema för ett eller flera diagnostiska, terapeutiska eller profylaktiska läkemedel, apparater eller tekniker, utförd på människor utvalda enligt fördefinierade kriterier för att studera sambandet mellan en hälsorelaterad intervention och ett hälsoutfall . Det kan också användas för veterinärmedicinska studier som uppfyller ovanstående kriterier. En klinisk prövning är en experimentell studie, även om man sällan använder den senare termen.

Se till att du registrerar en klinisk prövning innan datainsamlingen påbörjas. Att underlåta att göra detta kommer att göra det svårare att publicera ditt manuskript .

Kliniska prövningar delas vanligtvis in i Fas I, II, III och IV- Phase I is the first time a drug is tested on humans, usually a small group of healthy individuals. Fas I är första gången ett läkemedel testas på människor, vanligtvis en liten grupp friska individer. Fas I-studier varar ofta runt ett år. Fas II innebär att man testar substansen på en större grupp friska människor (ett par hundra) och ofta även på en liten grupp patienter, bland annat för att se vilken dos som är bäst att använda i fortsatta studier. Fas II-studier pågår i cirka två år. Fas III innebär att en stor grupp patienter inkluderas och utfallet jämförs med en kontrollgrupp. Fas III-studier är längre, ofta i tre år eller mer. Fas IV-studier genomförs efter att produkten godkänts för allmän försäljning för att få ett bättre grepp om effekten och mindre vanliga biverkningar.

Vad som gör det hela lite rörigt är att en randomiserad kontrollerad studie ibland samtidigt kan klassificeras som en experimentell studie, en klinisk prövning, en interventionsstudie och en epidemiologisk studie (se nedan).

Överkorsningsdesign (Cross-over) och latinsk kvadrat (latin square)

Slumpmässig variation är som smuts på dina glasögon. Det innebär att observationerna sprids kring gruppmedelvärdet, vilket gör det svårare att se detaljerna som faktiskt finns där (såsom en skillnad mellan grupper) . Att minska den slumpmässiga variationen ökar chanserna att upptäcka något som verkligen finns där. Vi har flera typer av slumpmässig variation, såsom variation inom individer, variation mellan individer och slumpmässig variation i mätningar. Variationen mellan individer är ofta den största källan till slumpmässig variation i de flesta scenarier.

Ett sätt att ta bort variationen mellan individer (den inter-individuella variationen) är att låta samma individ ingå i både behandlingsgruppen och kontrollgruppen. Samma individ kan naturligtvis inte få flera behandlingar samtidigt, men kan få den ena följt av den andra. Om alla först fick aktiv behandling och därefter placebo, skulle det kunna finnas tidsbundna fenomen som påverkar våra mätresultat . Detta fenomen kan leda till en felaktig slutsats.

Föreställ dig att någon vill undersöka C-vitamins förmåga att förebygga förkylningar. Anta att 100 patienter får två gram C-vitamin dagligen i sex månader. Därefter är patienterna utan C-vitamin i sex månader, och antalet förkylningar under denna period registreras och jämförs med den föregående perioden. Om den första perioden infaller under sommaren och den andra under vintern, kan detta leda till den felaktiga slutsatsen att C-vitamin förebygger förkylningar . Ett sätt att lösa detta problem är att bilda par av individer. Randomisering avgör vem i paret som börjar med placebo, medan den andra individen i det matchade paret börjar med C-vitamin. De byter efter halva tiden. Detta kallas för en överkorsningsstudie (cross-over trial).

Om fler än två grupper är inblandade, det vill säga om mer än en ny behandling ska utvärderas, kallar vi denna överkorsningsstudie för en latinsk kvadrat (Latin square) . I en latinsk kvadrat, precis som vid blockdesign med fler än två individer, kräver varje block en individ mer än antalet nya behandlingar som ska undersökas. Den extra individen i blocket fungerar som kontroll och denna extra ‘behandling’ är placebo eller en etablerad behandling som de nya terapierna ska jämföras med.

Multipel baslinjedesign mellan individer/grupper (Multiple baseline design across cases = Stepped wedge design = Stepped wedge cluster trial)

En stepped wedge-klusterprövning är en pragmatisk studie där alla deltagare till slut får interventionen . Detta omöjliggör långtidsuppföljning. Tidiga benämningar på denna design var ‘väntelistedesign’ eller ‘fasvis implementering’ . Randomisering kan användas för att fördela den ordning i vilken grupperna påbörjar interventionen (i vilket fall det benämns som en randomiserad stepped wedge-klusterprövning).

Epidemiologiska studier

TOrdet epidemiologi kommer ursprungligen från ordet epidemi. Inledningsvis låg fokus på infektionssjukdomar. Idag omfattar epidemiologi undervisning och forskning om förekomsten av sjukdomar i olika populationer och deras orsaksfaktorer. Epidemiologisk forskning är studier utformade för att undersöka samband (korrelationer) och om möjligt även ställa upp hypoteser om orsakssamband (kausalitet). Vanliga syften med epidemiologisk forskning är:

• Fastställa faktorer som är associerade med en viss sjukdom. Dessa faktorer benämns riskfaktorer eller prediktorer. Kombinationer av riskfaktorer kan användas för att skapa prediktionsmodeller som förutsäger förekomsten av en sjukdom. Någon form av regressionsanalys används vanligtvis för att fastställa detta.
• Fastställa om någon av de identifierade riskfaktorerna också är en orsaksfaktor (kausal faktor). Om möjligt även att klargöra det exakta sambandet mellan exponering för riskfaktorn och efterföljande sjukdom.
• Klargöra smittvägar för infektionssjukdomar.

De vanligaste typerna av epidemiologiska studier är fall-kontrollstudier, kohortstudier och tvärsnittsstudier. Epidemiologiska studier som syftar till att fastställa kausalitet kan ibland vara experimentella och kallas då interventionsstudier. Därmed kan epidemiologisk forskning ibland vara experimentell, även om merparten av den epidemiologiska forskningen är observationell till sin natur..

Evidens i experimentella studier

Rangordningen av tillförlitlighet hos olika experimentella studiedesigner är på ett ungefär (där 1 är bäst och 6 är svagast):

1. Högkvalitativ systematisk litteraturöversikt av randomiserade kontrollerade studier med metaanalys.
2. Högkvalitativ randomiserad kontrollerad studie (RCT). Detta anses generellt vara den mest robusta och tillförlitliga designen. Dock är denna design av olika skäl inte alltid praktiskt genomförbar.
3. Högkvalitativ multipel baslinjedesign (de mer avancerade versionerna av avbruten tidsserie) kommer sannolikt in på andra plats vad gäller tillförlitlighet.
4. Högkvalitativ prospektiv kohortstudie.
5. Diverse designer som relaterar en intervention till ett utfall (utan någon tydlig inbördes ordning):
   • Suboptimal randomiserad kontrollerad studie
   • Suboptimal multipel baslinjedesign
   • Kontrollerad prövning (controlled clinical trial)
   • Enkel baslinjedesign = Single Case Research Experimental Design – SCRED (de mindre avancerade versionerna av avbruten tidsserie).
   • Andra observationsstudier
6. Expertrekommendationer

Det finns undermåliga randomiserade kontrollerade studier och väl genomförda studier som använder avbruten tidsserie. Därför bör rangordningen av tillförlitlighet ovan betraktas som en generell vägledning som inte nödvändigtvis är tillämplig på varje enskild studie.

Referenser